Фенотиазин туындылары психикалық бұзылыстарды және басқа патологияларды емдеуде қолданылатын қазіргі фармакологиядағы ең маңызды дәрілік топтардың бірі болып табылады. Нейролептикалық және антипсихотикалық әсерлердің ашылуы кездейсоқ, антиаллергиялық препараттарды жасау кезінде жасалды. Негізгі қасиеттерден басқа, олар адам ағзасына әсер етудің кең ауқымымен сипатталады, бұл көбінесе қосылыстардың химиялық құрылымына байланысты.
Жалпы сипаттама
Фенотиазин туындылары қазіргі антипсихотиктердің негізгі өкілдері болып табылады. Осы фармакологиялық топтың заттары синтезделетін фенотиазин бұрын медицинада антигельминтикалық және антисептикалық дәрі ретінде қолданылған, бірақ қазіргі уақытта ол өзінің маңызын жоғалтты. Қазір ауыл шаруашылығында инсектицидтік және антигельминтикалық агент ретінде қолданылады. Бұл заттың психотикалық немесе нейротропты қасиеттері жоқ.
1945 жылы француз зерттеушілері оның формуласына N-диалкиламиноалкил радикалдары енгізілгенде анықтады.антипсихотикалық белсенділігі бар қосылыстар алуға болады.
Жалпы, нейролептикалық туындылардың химиялық құрылымын келесідей көрсетуге болады:
Фармакологиялық әрекет
Фенотиазин туындыларының ішінде келесі әсер ететін препараттар алынды:
- антигистамин;
- спазмодикалық;
- антипсихотикалық;
- седативті;
- антидепрессиялық;
- гипотермиялық (дене температурасының төмендеуі);
- аритмияға қарсы;
- тамырларды кеңейтетін;
- құсуға қарсы;
- басқа препараттардың белсенділігін арттыру: ауырсынуды басатын, құрысуға қарсы және ұйықтататын таблеткалар.
Тыныштандырғыш әсерінің жұмсақ сипатына байланысты мұндай препараттарды транквилизаторлар деп атайды (латын тілінен tran-quillns - тыныш, тыныш). Бұл топтың құралдарының дамуымен дәрігерлер адамның психикалық процестеріне араласуға мүмкіндік алды. Олардың әсер етуінің негізгі механизмі адреналиннің мидың ретикулярлық қалыптасуына әсерін блоктау болып табылады. Бұл процеске гипофиз-бүйрек үсті қыртысының жүйесі қатысады.
Алғаш рет кеңінен қолданылатын дәрілік зат Аминазин болды. Алғаннан кейін 10 жылдан кейін оны 50 миллионға жуық адам пайдаланды. Барлығы 5000-ға жуық фенотиазин туындылары синтезделді. Олардың қырыққа жуығы терапевтік тәжірибеде белсенді қолданылады.
Нейролептиктерді қолдану саласы - фенотиазин туындылары
Психотикалық препараттар келесі ауруларға қолданылады:
- Психикалық бұзылулар: шизофрения; неврастения; делирий, галлюцинация; невроздар; ұйқысыздық; алаңдаушылық пен қорқыныш; эмоционалды шиеленіс; қозғыштығының жоғарылауы; делирий тремендері және басқалар.
- Вестибулярлық бұзылулар.
- Операция: аралас жалпы анестезия ретінде.
Кейбір препараттардың антипсихотикалық қасиеті айқынырақ болса, басқалары белсенді антипсихотиктерге жатады. Алифатикалық және пиперазин сериясының фенотиазин туындылары антипсихотикалық белсенділікті (делирийді, автоматизмді жою) және седативті әсерді біріктіреді.
Физикалық және химиялық қасиеттері
Бұл қосылыстардың негізгі қасиеттері:
- Сыртқы түрі - ақ кристалды ұнтақтар (кейбір кремді), иіссіз.
- Гигроскопиялық (ауадағы ылғалды сіңіреді).
- Суда, спирттерде, хлороформда жақсы ерігіштік. Қосылыстар эфирде және бензолда ерімейді.
- Жылдам тотығу. Бұл жағдайда радикалды бөлуге болады, сульфоксидтер, азот қышқылы және басқа заттар түзіледі. Процесс жарықтың әсерінен жеделдетіледі. Химияда бұл қосылыстарды тотықтыру үшін күкірт қышқылы, калий броматы немесе йодаты, бром суы, сутегі асқын тотығы, хлорамин және басқа реагенттер қолданылады.
- Туындылардың тотығу өнімдері жақсы еридіорганикалық еріткіштер. Олар ашық түстермен (қызыл-қызғылт, сары-қызғылт, сирень) боялған. Бұл қасиет фенотиазин препараттарын, сондай-ақ олардың әртүрлі дене сұйықтықтарындағы метаболиттерін анықтау және олардың санын анықтау үшін пайдаланылады.
- Негізгі қасиеттердің көрінісі. Қышқылдармен әрекеттескенде ерігіштік қасиеттері бірдей тұздар түзеді.
- Жарықта бұл заттар мен олардың ерітінділері қызғылт түске ие болуы мүмкін.
Фенотиазин туындылары табиғатта кездеспейді. Оларды сілтілі сулы ерітінділерден органикалық еріткіштермен экстракциялау арқылы синтетикалық жолмен алады. Дәрілер құрғақ, қараңғы жерде, тығыз жабылған жерде сақталады (тотығудан қорғау үшін).
Фармакокинетика
Нейролептиктер, фенотиазин туындылары, қанға негізінен ішекте сіңеді. Табиғатта олар гидрофобты болғандықтан, бұл олардың ақуыздармен әрекеттесуін жеңілдетеді. Олар негізінен мида, бауырда және бүйректе локализацияланған.
Фенотиазин туындыларының шығарылуы несеппен және ішінара нәжіспен жүреді. Несепте олар негізінен метаболиттер түрінде анықталады, олар дәрі қабылдау кезінде бірнеше ондаған түрге ие болуы мүмкін. Бұл заттардың адам ағзасындағы биологиялық түрленуі келесі негізгі реакцияларға сәйкес жүреді:
- тотығу, сульфоксидтердің, сульфондардың түзілуі;
- деметилдену;
- ароматты гидроксилдену.
Токсикология
Басқа психотроптық препараттар сияқты жанама және уытты әсерлері фенотиазин туындыларында да көрінеді. Токсикологиялық химияда басқа препараттармен (антибиотиктер, инсулин, барбитураттар және т.б.) біріктірілгенде жиі болатын уланулардың үлкен саны сипатталады. Бұл препараттарды үлкен дозада қабылдау өлімге әкелуі мүмкін.
Бұл заттар адам ағзасында жиналуы мүмкін. Емдік дозалар баяу шығарылады (мысалы, тәулігіне 50 мг дозада «Аминазин» 3 апта ішінде шығарылады). Фенотиазин туындылары бар препараттармен улану сипаты жасына, жынысына, дозасына байланысты және ерекше белгілері болмайды. Өлгеннен кейін бұл қосылыстар мен олардың метаболиттері адам ағзасында 3 ай бойы сақталуы мүмкін. Уланған науқастардың диагностикасы зәр мен қанды зерттеу арқылы жүзеге асырылады.
Туындыларды сандық анықтау бірнеше әдістермен жүзеге асырылады:
- қышқылдық-негіздік титрлеу;
- цериметрия (цериймен тотығу-тотықсыздану титрлеу);
- спектрофотометриялық әдіс (зауытта шығарылатын препараттарды талдау үшін пайдаланылады);
- Kjeldahl әдісі;
- йодометрия;
- фотоколориметриялық әдіс;
- гравиметрия;
- жанама комплексометриялық титрлеу.
Жіктеу
Айқын фармакологиялық әсерінің сипаты бойынша бұл препараттардың 2 негізгі тобы бөлінеді:
- 10-алкил туындылары (нейролептикалық, седативті және антиаллергиялықәсері);
- 10-ацил туындылары (жүрек-қан тамырлары ауруларын емдеуде қолданылады).
Фенотиазин алкил туындыларына "Промазин", "Прометазин", "Хлорпромазин", "Левомепромазин", "Трифлуоперазин" жатады. Олардың 10-позициясында үшінші реттік азоты бар липофильді топ бар (жоғарыдағы құрылымдық диаграмманы қараңыз). Ацил туындыларына белсенді молекулалардың құрылымында карбоксил тобы бар "Морацизин", "Этацизин" жатады.
Сонымен қатар басқа классификация бар – азот атомдарындағы радикалдардың табиғаты бойынша. Фенотиазин туындыларының әсер етуінің салыстырмалы сипаттамасы және олардың осы негізде таралуы төмендегі кестеде келтірілген.
| Туынды құралдар тобы | Негізгі фармакологиялық әсер | Типтік өкіл | Жағымсыз әсерлердің жиілігі |
| Алифатикалық | Жеңіл антипсихотикалық және седативті | Хлорпромазин | Орташа |
| Пиперазиндер | Күшті антипсихотикалық, құсуға қарсы, орташа антидепрессант, қосуда | Trifluoperazine | Жоғары |
| Пиперидин | Жеңіл антипсихотикалық, седативті, үрейге қарсы, түзету әрекеті | Тиоридазин | Төмен |
Жаңа буын препараттарының арасында мыналар бар:
- антидепрессанттар («Фтороцизин»);
- коронарлық тамырларды кеңейтетінді білдіреді («Нохлазин»);
- аритмиялық препараттар («Этацизин», «Этмозин»);
- құсуға қарсы («тиэтилперазин»).
Алифатты туындылар
Алифатикалық фенотиазин туындылары келесі препараттарды қамтиды:
- Хлорпромазин гидрохлориді (сауда атаулары - Ларгактил, Аминазин, Плегомазин).
- Левомпромазин («Метотримепразин», «Тисерцин», «Нозинан»).
- Алимамазин («Терален», «Тералиген»).
- Пипортил («Пипотиазин»).
- Пропазин («Промазин»).
Осы топтағы ең көп қолданылатын дәрілердің бірі Хлорпромазин. Оның келесі әсері бар:
- антипсихотикалық (шизофрениямен ауыратын науқастардағы сандырақтарды, галлюцинацияларды азайтады, агрессивтілікті төмендетеді);
- седативті (аффектіні жою, физикалық белсенділікті азайту, жедел психозды жою);
- ұйқы таблеткалары (жоғары дозада);
- анксиолитикалық (қорқынышты, үрейді, шиеленісті азайтады);
- құсуға қарсы дәрі (кейде ауыр құсуды бақылау үшін қолданылады);
- антиаллергиялық (гистаминдік рецепторларды блоктайды);
- бұлшықет босаңсытқышы (релаксациябұлшықеттер);
- гипотермиялық (гипоталамустағы терморегуляция орталығының басылуына байланысты дене температурасының төмендеуі);
- анестезияның, ұйықтататын таблеткалардың және орталық жүйке жүйесін төмендететін басқа да препараттардың жоғарылауы.
Пиперазин туындылары
Пиперазин фенотиазин туындыларына мыналар жатады:
- Метеразин.
- Прохлорперазин.
- Флуфеназин гидрохлориді («Флуфеназин», «Флуфеназин», «Модитен»).
- Эталеразин.
- Тиопроперазин.
- Флуфеназин-деканоат («Модитен-депо»).
- Маджептил.
- Трифлуоперазин гидрохлориді («Трифтазин», «Стелазин»).
- Перфеназин.
- Метофеназат («Френолон»).
Бұл препараттар антипсихотиктер ретінде белсендірек, бірақ олар сондай-ақ айқын жанама әсерлерді (экстрапирамидалық бұзылулар) тудырады. Френолонда мұндай асқынулардың саны ең аз.
Трифлюоперазин – фенотиазин туындылары тобына жататын типтік антипсихотик. Хлорпромазинге қарағанда психозды емдеуде белсендірек әсер етеді. Седативті және адреноблокаторлық әсер төмендейді. Перфеназин және трифлуоперазин жиі сәулелену әсерінен туындаған ауруларда тиімді құсуға қарсы препараттар ретінде қолданылады. Модитен-депо осы топтың басқа препараттарына қарағанда ұзағырақ әсермен сипатталады (емдік әсері 1-2 аптаға созылады).
Құбыр туындылары
Пиперидин тобыфенотиазин туындыларына келесі препараттар кіреді:
- Тиоридазин (Сонапакс).
- Периказин («Нейлептил»).
- Пипотиазин («Пипортил»).
- Меллерил.
- Thiodazine.
Бұл препараттардың белсенділігі төмен және жанама әсерлері аз. Олар ұйқышылдықсыз жақсы седативті әсерге ие. Қауіпсіздігінің жоғары болуына байланысты олар көбінесе егде жастағы науқастарға тағайындалады. Алайда, жоғары дозада қабылдағанда, олар кардиотоксикалық әсерге және тордың бұзылуына әкелуі мүмкін. Пипотиазин бір ай бойы ұзақ әсер етеді, сондықтан амбулаторлық жағдайда ауыр психикалық бұзылуларды емдеуде қолданылады.
Қарсы көрсеткіштер және артық дозалану
Жоғарыда көрсетілген үш топтың әрқайсысының типтік антипсихотиктерін қолдануға қатысты қарсы көрсеткіштер кестеде көрсетілген:
| Дәрі атауы | Шектеулер | Артық доза |
| "Хлорпромазин" |
1. Жүктілік және емізу кезеңі. 2. Компоненттерге жеке төзбеушілік. 3. Кома, орталық жүйке жүйесінің депрессиясы. 4. Ауыр бауыр немесе бүйрек жеткіліксіздігі. 5. Өт тас ауруы және уролития. 6. Жедел кезеңде ми қан айналымының бұзылуы және бас миының жарақаты. 7. Қалқанша безінің гормондары өндірісінің төмендеуі. 8. Декомпенсация сатысындағы жүрек жеткіліксіздігі, ауыр жүрек патологияларытамыр жүйесі. 9. Тромбоэмболия, қан аурулары. 10. Асқазан-ішек жолдарының ойық жаралы зақымдануы (жедел кезеңде). 11. Жабылатын бұрышты глаукома. 12. 1 жасқа дейінгі балалар жасы. |
Нейролептикалық синдром (жоғары бұлшықет тонусы, психикалық бұзылулар, қызба), гипотензия, бауырдың токсикалық зақымдануы, гипотермия |
| "Trifluoperazine" |
1. Pp. Алдыңғы емнің 1-4, 8, 9. 2. 3 жасқа дейінгі балалар. |
Гипотензия, аритмия, тахикардия, көруді қабылдаудың және рефлекстердің бұзылуы, шок, құрысулар, бағдардың бұзылуы, тыныс алудың тежелуі, мазасыздық, гипотермия, қарашықтардың кеңеюі. |
| "Тиоридазин" |
1. Pp. 1-4, 6, 8, 12 («Хлорпромазинді» қараңыз). 2. Порфирин ауруы. 3. Депрессия. 4. Сақтықпен, параграфтарға сәйкес патологиясы бар науқастарды тағайындаңыз. 4, 7, 10, 11 («Хлорпромазинді» қараңыз), сондай-ақ алкогольді асыра пайдалану, сүт безі обыры, қуық асты безінің гиперплазиясы, эпилепсия, тыныс алу функциясының бұзылуы, Рей синдромы және егде жастағы. |
Ұйқышылдық, зәр шығару проблемалары, кома, сананың шатасуы, ауыздың құрғауы, гипотензия, конвульсиялар, тыныс алу депрессиясы. |
Жағымсыз әсерлер
Фенотиазин негізіндегі нейролептиктердің көпшілігі жанама әсерлері бойынша «типтік», яғни экстрапирамидалық бұзылыстарды тудырады (белгілері).паркинсонизм):
- бұлшықет тонусының жоғарылауы;
- тремор;
- қозғалыс тежелуі (белсенді қозғалыстардың баяулауы);
- бет маскасы, сирек жыпылықтайды;
- бір қалыпта қату және бірте-бірте күшейетін басқа белгілер.
Фенотиазинге қарсы препараттар келесі жиі кездесетін жанама әсерлерді тудырады:
- кеңістікте бағдарсыздық;
- теріде және шырышты қабаттарда аллергиялық реакциялар, пигментация, күн сәулесіне сезімталдық;
- етеккір циклінің бұзылуы;
- галакторея (емізумен байланысты емес сүт бездерінен сүттің қалыптан тыс бөлінуі);
- бет пен мойын бұлшықеттерінің спастикалық жиырылуы;
- әлсіздік;
- сүт безін үлкейту;
- гипертермия;
- қан қысымының төмендеуі және оның ауытқуы;
- қозғалтқыштың мазасыздығы, мазасыздығы;
- тахикардия;
- ұйқышыл;
- сілекей және ас қорыту бездері өндірісінің төмендеуі, ауыздың құрғау сезімі;
- асқазан-ішек моторикасының бұзылуы;
- гемолитикалық анемия;
- зәрді ұстау.
Бұл препараттардың көпшілігі ұзақ уақыт қабылдағанда тәуелді болады.
Басқа препараттармен әрекеттесу
Фенотиазин туындыларын бір мезгілде қолданудағы шектеулер артық дозалануға әкелетін құбылыстармен байланысты жәнежанама әсерлер. Оларды келесі заттармен біріктіру ұсынылмайды:
- алкоголь (тыныштандырғыш қасиетінің жоғарылауы);
- гипертонияда қан қысымын төмендететін препараттар, бета-блокаторлар (ортостатикалық гипотензияның дамуы);
- «Бромокриптин» (қандағы пролактин концентрациясының жоғарылауы, гормоналды бұзылуларға әкеледі);
- орталық жүйке жүйесін төмендететін препараттар (антиконвульсанттар, есірткілік ауырсынуды басатын дәрілер, барбитураттар, ұйықтататын таблеткалар) - ауыр депрессиялық жағдайлардың және басқа психикалық бұзылулардың пайда болуы;
- гипертиреозды емдеуге арналған препараттар (қалқанша безінің шамадан тыс белсенділігі) және құрамында литий бар өнімдер, өйткені бұл экстрапирамидалық бұзылулардың ықтималдығын арттырады және олардың ауырлығын арттырады;
- антикоагулянттар (клиникалық түрде жиі жұқпалы аурулар, шырышты қабықтың ойық жаралы зақымдануы түрінде көрінетін агранулоцитоздың дамуы; оның асқынуы токсикалық гепатит, пневмония, некротикалық энтеропатия).
Көрсеткіштер, қарсы көрсетілімдер және жанама әсерлер туралы қосымша ақпаратты осы препараттардың нұсқауларынан қараңыз.
