Жасушаның өзін-өзі өлтіруі мүмкін процесс бағдарламаланған жасуша өлімі (PCD) деп аталады. Бұл механизмнің бірнеше сорттары бар және әртүрлі организмдердің, әсіресе көп жасушалылардың физиологиясында маңызды рөл атқарады. CHF-тің ең таралған және жақсы зерттелген түрі - апоптоз.
Апоптоз дегеніміз не
Апоптоз – жасушаның өзін-өзі жоюының бақыланатын физиологиялық процесі, оның мазмұнын біртіндеп фагоциттер сіңіретін мембраналық көпіршіктердің (апоптотикалық денелердің) түзілуімен біртіндеп бұзылуымен және бөлшектенуімен сипатталады. Бұл генетикалық механизм белгілі бір ішкі немесе сыртқы факторлардың әсерінен белсендіріледі.
Өлімнің бұл нұсқасымен жасуша мазмұны мембранадан шықпайды және қабынуды тудырмайды. Апоптоздың реттелуінің бұзылуы жасушаның бақыланбайтын бөлінуі немесе тіндердің деградациясы сияқты ауыр патологияларға әкеледі.
Апоптоз – бағдарламаланған жасуша өлімінің (ПКД) бірнеше түрлерінің бірі ғана, сондықтан бұл ұғымдарды анықтау қате. Танымалғажасушаның өздігінен жойылу түрлеріне митоздық апат, аутофагия және бағдарламаланған некроз жатады. PCG басқа механизмдері әлі зерттелмеген.
Жасуша апоптозының себептері
Жасушаның бағдарламаланған өлу механизмін іске қосудың себебі табиғи физиологиялық процестер де, ішкі ақаулардан немесе сыртқы қолайсыз факторлардың әсерінен туындаған патологиялық өзгерістер де болуы мүмкін.
Әдетте апоптоз жасушалардың бөліну процесін теңестіреді, олардың санын реттейді және тіндердің жаңаруына ықпал етеді. Бұл жағдайда HGC себебі гомеостазды басқару жүйесінің бөлігі болып табылатын белгілі бір сигналдар болып табылады. Апоптоздың көмегімен бір реттік жасушалар немесе өз қызметін орындаған жасушалар жойылады. Осылайша, инфекциямен күресу аяқталғаннан кейін лейкоциттердің, нейтрофилдердің және жасушалық иммунитеттің басқа элементтерінің жоғарылауы апоптоздың арқасында дәл жойылады.
Бағдарламаланған өлім репродуктивті жүйелердің физиологиялық циклінің бөлігі болып табылады. Апоптоз оогенез процесіне қатысады, сонымен қатар ұрықтандыру болмаған кезде жұмыртқаның өлуіне ықпал етеді.
Жасуша апоптозының вегетативтік жүйелердің өмірлік цикліне қатысуының классикалық мысалы - күзгі жапырақтардың түсуі. Терминнің өзі гректің апоптоз сөзінен шыққан, ол сөзбе-сөз аударғанда «құлау» деп аударылады.
Апоптоз организмдегі ұлпалар өзгеріп, кейбір мүшелер атрофиясы кезінде эмбриогенез мен онтогенезде маңызды рөл атқарады. Мысал ретінде кейбір сүтқоректілердің аяқ-қол саусақтарының арасындағы қабықшалардың жоғалуы немесе метаморфоз кезінде құйрықтың өлуі мысал бола алады.бақалар.
Апоптоз мутациялардан, қартаюдан немесе митоздық қателерден туындаған жасушадағы ақаулы өзгерістердің жиналуы арқылы туындауы мүмкін. Қолайсыз орта (қоректік заттардың жетіспеушілігі, оттегінің жетіспеушілігі) және вирустар, бактериялар, токсиндер және т.б. делдал болатын патологиялық сыртқы әсерлер CHC іске қосылуының себебі болуы мүмкін. Сонымен қатар, егер зақымдаушы әсер тым қарқынды болса, онда жасуша жоқ. апоптоз механизмін жүзеге асыруға үлгереді және нәтижесінде өледі.патологиялық процестің дамуы – некроз.
Апоптоз кезіндегі жасушадағы морфологиялық және құрылымдық-биохимиялық өзгерістер
Апоптоз процесі белгілі бір морфологиялық өзгерістер жиынтығымен сипатталады, оны in vitro жағдайында тіндік препаратта микроскопия арқылы байқауға болады.
Жасуша апоптозына тән негізгі белгілерге мыналар жатады:
- цитоскелетті қалпына келтіру;
- ұяшық мазмұнын тығыздау;
- хроматин конденсациясы;
- өзекті фрагментация;
- ұяшық көлемін азайту;
- мембраналық контурдың мыжылуы;
- жасуша бетінде көпіршік түзілуі,
- органеллалардың жойылуы.
Жануарларда бұл процестер макрофагтармен де, көрші ұлпа жасушаларымен де жұтуы мүмкін апоптоциттердің түзілуімен аяқталады. Өсімдіктерде апоптотикалық денелердің түзілуі болмайды, ал протопласт ыдырағаннан кейін қаңқа ішінде қалады.жасуша қабырғасы.
Морфологиялық өзгерістерден басқа, апоптоз молекулалық деңгейде бірқатар қайта құрулармен бірге жүреді. Липазаның және нуклеазаның белсенділігінің жоғарылауы байқалады, бұл хроматиннің және көптеген ақуыздардың фрагментациясына әкеледі. ЦАМФ құрамы күрт артады, жасуша мембранасының құрылымы өзгереді. Өсімдік жасушаларында алып вакуольдердің түзілуі байқалады.
Апоптоздың некроздан айырмашылығы неде
Апоптоз мен некроздың негізгі айырмашылығы жасушаның деградациясының себебі болып табылады. Бірінші жағдайда деструкция көзі қатаң бақылауда жұмыс істейтін және АТФ энергиясының жұмсалуын талап ететін жасушаның өзінің молекулалық құралдары болып табылады. Некроз кезінде сыртқы зақымдаушы әсерлерге байланысты өмірдің пассивті тоқтауы орын алады.
Апоптоз – қоршаған жасушаларға зиян келтірмейтіндей етіп жасалған табиғи физиологиялық процесс. Некроз - ауыр жарақаттар нәтижесінде пайда болатын бақыланбайтын патологиялық құбылыс. Сондықтан апоптоз бен некроздың механизмі, морфологиясы және салдары көп жағынан бір-біріне қарама-қарсы болуы ғажап емес. Дегенмен ортақ тұстар да бар.
| Процесс сипаттамасы | Апоптоз | Некроз |
| ұяшық көлемі | азайды | өсу |
| мембрананың тұтастығы | қамтамасыз етілген | бұзылды |
| қабыну процесі | жоғалған | дамытады |
| ATP энергиясы | шығады | пайдаланбаған |
| хроматин фрагментациясы | қолжетімді | қазір |
| АТФ концентрациясының күрт төмендеуі | бұл | бұл |
| процесс нәтижесі | фагоцитоз | мазмұнды жасушааралық кеңістікке шығару |
Зақымдалған жағдайда жасушалар бағдарламаланған өлім механизмін іске қосады, соның ішінде некроздың дамуын болдырмау үшін. Дегенмен, соңғы зерттеулер некроздың басқа патологиялық емес түрі бар екенін көрсетті, оны PCD деп те атайды.
Апоптоздың биологиялық маңызы
Апоптоз жасушалардың өлуіне әкелетініне қарамастан, оның бүкіл ағзаның қалыпты жұмысын сақтаудағы рөлі өте зор. PCG механизміне байланысты келесі физиологиялық функциялар жүзеге асырылады:
- жасушаның көбеюі мен өлімі арасындағы тепе-теңдікті сақтау;
- тіндер мен мүшелерді жаңарту;
- ақаулы және «ескі» жасушаларды жою;
- патогенді некроздың дамуынан қорғау;
- эмбриогенез және онтогенез кезіндегі ұлпалар мен мүшелердің өзгеруі;
- өз функцияларын орындаған қажетсіз элементтерді жою;
- қажетсіз немесе ағзаға қауіпті жасушаларды жою (мутантты, ісік, вирус жұқтырған);
- инфекцияның алдын алу.
Осылайша, апоптоз – жасуша-тін гомеостазын сақтаудың бір жолы.
ӨсімдіктердеАпоптоз көбінесе тіндерді жұқтыратын паразиттік агробактериялардың таралуын тежеу үшін іске қосылады.
Жасуша өлімінің кезеңдері
Апоптоз кезінде жасушамен не болатыны әртүрлі ферменттер арасындағы күрделі молекулалық өзара әрекеттесу тізбегінің нәтижесі болып табылады. Реакциялар каскад ретінде жүреді, кейбір ақуыздар басқаларын белсендіреді, бұл өлім сценарийінің біртіндеп дамуына ықпал етеді. Бұл процесті бірнеше кезеңге бөлуге болады:
- Индукция.
- Проапоптотикалық ақуыздарды белсендіру.
- Каспазаны белсендіру.
- Жасуша органоидтарының жойылуы және қайта құрылуы.
- Апоптоциттердің түзілуі.
- Жасуша фрагменттерін фагоцитозға дайындау.
Әр кезеңді іске қосу, іске асыру және бақылау үшін қажетті барлық компоненттердің синтезі генетикалық негізделген, сондықтан апоптозды бағдарламаланған жасуша өлімі деп атайды. Бұл процесті белсендіру реттеуші жүйелердің, соның ішінде әртүрлі CHG тежегіштерінің қатаң бақылауында.
Жасуша апоптозының молекулалық механизмдері
Апоптоздың дамуы екі молекулалық жүйенің біріккен әрекетімен анықталады: индукция және эффектор. Бірінші блок ZGK-ның басқарылатын ұшыруына жауап береді. Оған өлім деп аталатын рецепторлар, Cys-Asp-протеазалар (каспазалар), бірқатар митохондриялық компоненттер және про-апоптоздық ақуыздар кіреді. Индукция фазасының барлық элементтерін триггерлерге (индукцияға қатысатын) және өлім сигналының трансдукциясын қамтамасыз ететін модуляторларға бөлуге болады.
Эффекторлық жүйе жасушалық компоненттердің деградациясын және қайта құрылымдалуын қамтамасыз ететін молекулалық құралдардан тұрады. Бірінші және екінші фазалар арасындағы ауысу протеолитикалық каспаз каскады сатысында жүреді. Апоптоз кезінде жасушаның өлуі эффекторлық блоктың компоненттеріне байланысты.
Апоптоз факторлары
Апоптоз кезіндегі құрылымдық-морфологиялық және биохимиялық өзгерістер мамандандырылған жасушалық құралдардың белгілі бір жиынтығымен жүзеге асырылады, олардың ішінде ең маңыздылары каспастар, нуклеазалар және мембраналық модификаторлар болып табылады.
Каспазалар – аспарагин қалдықтарындағы пептидтік байланыстарды үзетін, ақуыздарды үлкен пептидтерге бөлетін ферменттер тобы. Апоптоз басталғанға дейін олар ингибиторлардың әсерінен жасушада белсенді емес күйде болады. Каспастардың негізгі нысанасы ядролық ақуыздар болып табылады.
Нуклеазалар ДНҚ молекулаларын кесуге жауапты. Апоптоздың дамуында линкер тізбегі аймақтарындағы хроматинді аймақтарды бұзатын белсенді эндонуклеаза АЖЖ ерекше маңызды. Нәтижесінде ұзындығы 120-180 жұп нуклеотидті фрагменттер түзіледі. Протеолитикалық каспазалар мен нуклеазалардың күрделі әсері ядроның деформациясы мен фрагментациясына әкеледі.
Жасуша мембранасының модификаторлары - билипидті қабаттың асимметриясын бұзады, оны фагоцитарлық жасушалардың нысанасына айналдырады.
Апоптоздың дамуындағы негізгі рөл деградацияның және морфологиялық қайта реттелудің барлық кейінгі механизмдерін бірте-бірте белсендіретін каспастарға жатады.
Жасушадағы каспазаның рөліөлім
Каспаза тобына 14 ақуыз кіреді. Олардың кейбіреулері апоптозға қатыспайды, ал қалғандары 2 топқа бөлінеді: инициаторлар (2, 8, 9, 10, 12) және эффекторлар (3, 6 және 7), олар басқаша екінші деңгейлі каспазалар деп аталады. Бұл белоктардың барлығы протеолитикалық ыдырау арқылы белсендірілген прекурсорлар – прокаспазалар ретінде синтезделеді, оның мәні N-терминалды доменнің ажырауы және қалған молекуланың кейіннен димерлерге және тетрамерлерге байланысты екі бөлікке бөлінуі болып табылады.
Инициаторлық каспазалар әртүрлі өмірлік маңызды жасушалық ақуыздарға қарсы протеолитикалық белсенділік көрсететін эффекторлық топты белсендіру үшін қажет. Екінші деңгейлі каспазалық субстраттар мыналарды қамтиды:
- ДНҚ жөндеу ферменттері;
- p-53 ақуыз ингибиторы;
- поли-(АДФ-рибоза)-полимераз;
- DNase DFF ингибиторы (бұл ақуыздың бұзылуы CAD эндонуклеазасының белсендірілуіне әкеледі) және т.б.
Эффекторлық каспазалар үшін нысаналардың жалпы саны 60-тан астам ақуыз.
Жасуша апоптозының тежелуі инициатор прокаспазаларының белсендірілу сатысында әлі де мүмкін. Эффекторлық каспазалар белсендірілгеннен кейін процесс қайтымсыз болады.
Апоптозды белсендіру жолдары
Жасуша апоптозын бастау үшін сигнал беру екі жолмен жүзеге асырылуы мүмкін: рецепторлық (немесе сыртқы) және митохондриялық. Бірінші жағдайда процесс сыртқы сигналдарды қабылдайтын арнайы өлім рецепторлары арқылы белсендіріледі, олар TNF (ісік некрозының факторы) тұқымдасының ақуыздары немесе бетінде орналасқан Fas лигандтары. Т-киллерлер.
Рецепторға 2 функционалдық домен кіреді: трансмембраналық (лигандпен байланысуға арналған) және апоптозды индукциялайтын жасуша ішіне бағытталған «өлім домені». Рецепторлық жолдың механизмі 8 немесе 10 инициаторлық каспазаларды белсендіретін DISC кешенінің түзілуіне негізделген.
Ассамблея өлім аймағының жасушаішілік адаптер белоктарымен әрекеттесуінен басталады, олар өз кезегінде инициатор прокаспазаларын байланыстырады. Кешеннің бөлігі ретінде соңғылары функционалдық белсенді каспаздарға айналады және одан әрі апоптотикалық каскадты іске қосады.
Ішкі жолдың механизмі протеолитикалық каскадты спецификалық митохондриялық ақуыздармен белсендіруге негізделген, олардың шығарылуы жасушаішілік сигналдармен басқарылады. Органелла компоненттерінің бөлінуі үлкен кеуектерді қалыптастыру арқылы жүзеге асырылады.
Цитохром с ұшыруда ерекше рөл атқарады. Цитоплазмаға енгеннен кейін электротасымалдау тізбегінің бұл компоненті Apaf1 ақуызымен (апоптотикалық протеазаны белсендіру факторы) байланысады, бұл соңғысының белсендірілуіне әкеледі. Апаф1 содан кейін каскадты механизм арқылы апоптозды іске қосатын инициатор прокаспазалары 9 арқылы байланысады.
Ішкі жолды бақылау митохондриялардың мембрана аралық компоненттерінің цитоплазмаға шығуын реттейтін Bcl12 тұқымдас белоктардың арнайы тобымен жүзеге асырылады. Жанұяда про-апоптотикалық және антиапоптоздық ақуыздар бар, олардың арасындағы тепе-теңдік процестің іске қосылатынын анықтайды.
Митохондриялық механизм арқылы апоптозды тудыратын күшті факторлардың бірі - реактивтіоттегінің формалары. Тағы бір маңызды индуктор - бұл ДНҚ зақымдануы болған кезде митохондриялық жолды белсендіретін p53 ақуызы.
Кейде жасуша апоптозының басталуы бірден екі жолды біріктіреді: сыртқы және ішкі. Соңғысы әдетте рецепторлардың белсендірілуін күшейтеді.
